NEWSLETTER AUS BRÜSSEL: DEATH OF DEATH MONATLICHER NEWSLETTER VON HEALES: DER TOD DES TODES N° 192, April 2025

Angesichts der Veränderungen, die ein längeres Leben mit sich bringen wird, werden die Menschen den Sensenmann nicht vermissen und einen solchen konstruieren, um ihre Probleme zu lösen. Genau wie in unseren größeren Städten mischen wir das (saubere) Wasser nicht (mit Abwasser), um die Cholera zurückzubringen. Warum sterben? Kurzgesagt (studio d'animation allemand).

Das Thema dieses Monats: Stammzellen und Alterung

Stammzellen sind spezielle Zellen im Körper, die die einzigartige Fähigkeit haben, sich zu vielen verschiedenen Zelltypen zu entwickeln, z. B. zu Muskel-, Nerven- oder Blutzellen. Anders als die meisten Zellen können sich Stammzellen teilen und über lange Zeiträume Kopien von sich selbst herstellen. Dadurch sind sie für das Wachstum, die Entwicklung und die Reparatur im Körper unerlässlich. Es gibt verschiedene Arten von Stammzellen, darunter embryonale Stammzellen, die sich in jeden Zelltyp verwandeln können, und adulte Stammzellen, die zwar begrenzter sind, aber dennoch zur Erhaltung und Reparatur bestimmter Gewebe beitragen. Wissenschaftler können auch induzierte pluripotente Stammzellen erzeugen, indem sie adulte Zellen so umprogrammieren, dass sie sich wie embryonale Stammzellen verhalten. 

Wie wirkt sich die Alterung auf die Stammzellen aus?

Das Altern beeinträchtigt die Funktion und Regenerationsfähigkeit von Stammzellen, die für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase während des gesamten Lebens unerlässlich sind, erheblich. Eine der wichtigsten Auswirkungen des Alterns ist die Erschöpfung der Stammzellen, die durch einen Rückgang der Zahl der aktiven Stammzellen und ihrer Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung gekennzeichnet ist. Mit der Zeit akkumulieren Stammzellen aufgrund von Umweltstressoren und verminderten Reparaturmechanismen DNA-Schäden, während die Verkürzung der Telomere ihr Replikationspotenzial einschränkt und sie in Richtung Seneszenz oder Apoptose (programmierter Zelltod) drängt. Gleichzeitig wird die Genregulation durch epigenetische Veränderungen, wie z. B. DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, gestört. Die Alterung wirkt sich auch auf die Stammzellnische aus, die spezialisierte Mikroumgebung, die Signale für die Erhaltung der Stammzellen liefert. Diese Signale werden schwächer oder verschieben sich in Richtung entzündungsfördernder Signale, was die Aktivität der Stammzellen weiter beeinträchtigt.

Darüber hinaus weisen gealterte Stammzellen eine mitochondriale Dysfunktion und eine Verschiebung des zellulären Stoffwechsels auf, was zu einer Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativem Stress führt, die die zellulären Komponenten weiter schädigen. In funktioneller Hinsicht führen diese Veränderungen zu einer verminderten Geweberegeneration, beeinträchtigten Immunreaktionen und einem erhöhten Risiko für degenerative Erkrankungen und Krebs. Beispielsweise neigen alternde hämatopoetische Stammzellen dazu, mehr myeloische Zellen und weniger lymphoide Zellen zu produzieren, was die adaptive Immunität schwächt und die klonale Hämatopoese fördert. 

Die Hayflick-Grenze bezieht sich auf die endliche Anzahl von Teilungen, die eine normale somatische Zelle durchführen kann, bevor sie in die Seneszenz eintritt, was in der Regel auf eine fortschreitende Telomerverkürzung zurückzuführen ist. Während diese Grenze streng genommen für die meisten somatischen Zellen gilt, ist der Fall bei Stammzellen differenzierter. Adulte Stammzellen, z. B. hämatopoetische oder mesenchymale Stammzellen, weisen zwar eine Form der Hayflick-Grenze auf, können sich aber in größerem Umfang teilen als typische somatische Zellen. Dies liegt vor allem daran, dass sie mehr Telomerase exprimieren, das Enzym, das für die Erhaltung der Telomerlänge verantwortlich ist. Diese Telomeraseaktivität ist jedoch nicht unbegrenzt, und mit der Zeit kommt es auch bei diesen adulten Stammzellen zu einer Abnutzung der Telomere und schließlich zur Seneszenz. Im Gegensatz dazu verfügen embryonale Stammzellen und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) über eine hohe Telomeraseaktivität. Sie können ihre Telomerlänge unbegrenzt beibehalten, so dass sie sich unter optimalen Bedingungen unbegrenzt teilen können. Dieser Unterschied liegt ihrem einzigartigen Regenerationspotenzial zugrunde und verdeutlicht den grundlegenden Unterschied zwischen den verschiedenen Zelltypen in Bezug auf Alterung und Replikationsfähigkeit.

Stammzelltherapien

Die Stammzelltherapie ist eine medizinische Behandlung, bei der Stammzellen zur Reparatur, Regeneration oder zum Ersatz von beschädigtem oder alterndem Gewebe eingesetzt werden. Dabei werden die Stammzellen entweder direkt in die betroffenen Bereiche injiziert oder zur Stimulierung der natürlichen Heilungsprozesse des Körpers eingesetzt. Mit zunehmendem Alter nimmt unser natürlicher Stammzellenvorrat ab und wird weniger wirksam, was zu einer langsameren Heilung, Gewebeschäden und chronischen Krankheiten beiträgt. Durch die Zufuhr gesunder, funktionsfähiger Stammzellen zielen die Therapien darauf ab, Gewebe zu verjüngen, die Organfunktion zu verbessern und möglicherweise die Auswirkungen des Alterns zu verzögern. Die Forschung läuft auf Gebieten wie der Verbesserung der Hautelastizität, der Verringerung von Gelenkschmerzen, der Stärkung der Immunfunktion und sogar der Verbesserung der kognitiven Gesundheit bei älteren Erwachsenen. Diese Therapien werden von privaten Anti-Aging-Kliniken oft als etablierte Behandlungen vermarktet. Sie sind jedoch noch weitgehend experimentell und bedürfen weiterer Nachweise, um ihre langfristige Sicherheit und Wirksamkeit zu belegen.

Zu den vielversprechendsten Arten gehören mesenchymale Stammzellen (MSC), die für ihre starke entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerative Wirkung bekannt sind. Klinische Studien deuten darauf hin, dass MSZ die kognitiven Funktionen verbessern, systemische Entzündungen reduzieren und die Gewebereparatur bei altersbedingten Erkrankungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen und Gebrechlichkeit, verbessern können.

Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC), bei denen es sich um adulte Zellen handelt, die in einen embryonalähnlichen Zustand umprogrammiert wurden. Sie können in praktisch jeden Zelltyp differenziert werden, z. B. in insulinproduzierende Pankreaszellen oder natürliche Killerzellen (NK). Aus iPSC gewonnene NK-Zellen sind für ältere Erwachsene besonders wichtig, da sie ein geringeres Risiko für eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit aufweisen und bei der Bekämpfung altersbedingter bösartiger Erkrankungen nützlich sind.

Inzwischen gewinnen neuronale Stammzellen (NSC) an Bedeutung, da sie in Modellen für traumatische Hirnverletzungen und Neurodegeneration die Hirnfunktion wiederherstellen können und somit potenzielle Therapien für Alzheimer und andere Formen des kognitiven Verfalls bieten. Darüber hinaus werden aus Stammzellen gewonnene Hepatozyten und β-Zellen für die Behandlung der mit metabolischer Dysfunktion assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) und Diabetes untersucht, die bei älteren Menschen weit verbreitet sind. Diese Zellen können sowohl als Therapeutika als auch als Krankheitsmodelle für die Entdeckung von Medikamenten verwendet werden. Mit den Fortschritten auf diesem Gebiet rücken Herausforderungen wie die Verabreichung von Zellen, die Immunverträglichkeit, die Tumorigenität und die langfristige Sicherheit in den Mittelpunkt des Interesses.

Aktuelle klinische Studien

Eine der führenden klinischen Studien, die den Einsatz der Stammzelltherapie im Alter untersucht, befasst sich mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) zur Behandlung altersbedingter Gebrechlichkeit, einem Zustand, der durch eine verminderte Kraft, Ausdauer und physiologische Funktion gekennzeichnet ist. Die CRATUS-Studie (NCT02065245), eine randomisierte klinische Phase-2-Studie, untersuchte intravenöse allogene MSC bei älteren Erwachsenen, bei denen Gebrechlichkeit diagnostiziert wurde. Die Ergebnisse waren überzeugend: Patienten, die mit MSZ behandelt wurden, zeigten signifikante Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Gehgeschwindigkeit und der Entzündungs-Biomarker, einschließlich einer bemerkenswerten Verringerung des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-α), einem Hauptfaktor für chronische Entzündungen im Alter. Wichtig ist, dass die Behandlung gut verträglich war und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden, was ihr Sicherheitsprofil bestätigt.

Eine weitere klinische Studie im Bereich der Stammzelltherapie gegen das Altern ist eine klinische Studie der Phase I, in der die Sicherheit und Wirksamkeit der autologer mesenchymaler Stammzellen aus Fettgewebe (AD-MSC) , untersucht wurdeTransplantation bei Patienten mit altersbedingten, geringgradigen Entzündungen, auch bekannt als Inflammaging. Die von Nguyen et al. (2024) durchgeführte offene Ein-Gruppen-Studie umfasste 12 Patienten, die zwei intravenöse Infusionen von 100 Millionen AD-MSCs erhielten. Diese Patienten wiesen hohe Werte an entzündungsfördernden Zytokinen auf und hatten außerdem zwei der folgenden Stoffwechselkrankheiten: Diabetes, Dyslipidämie oder Fettleibigkeit. Die AD-MSC-Therapie könnte ein sicheres und wirksames Mittel sein, um chronische Entzündungen, die mit dem Altern einhergehen, zu reduzieren und möglicherweise den Ausbruch oder das Fortschreiten altersbedingter Krankheiten abzuschwächen.

Biotech-Unternehmen arbeiten an der Stammzelltherapie

Aspen Neuroscience mit Sitz in San Diego konzentriert sich auf die Entwicklung personalisierter Stammzelltherapien für neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere die Parkinson-Krankheit. Die führende Therapie, ANPD001, verwendet autologe induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), um Dopamin produzierende Neuronen zu ersetzen, die bei der Parkinson-Krankheit verloren gehen. Das Unternehmen erhielt 2023 die IND-Genehmigung der FDA für den Beginn von Phase-1/2a-Studien.

BlueRock Therapeutics, ein in Cambridge ansässiges Unternehmen im Besitz von Bayer, arbeitet ebenfalls an iPSC-basierten regenerativen Arzneimitteln, wobei der Schwerpunkt auf der Parkinson-Krankheit liegt. Das führende Programm, Bemdaneprocel (BRT-DA01), beinhaltet die Implantation von iPSC-abgeleiteten Dopamin-Neuronen in das Gehirn.

Cellino, ein weiteres in Cambridge ansässiges Unternehmen, will die personalisierte Medizin mit einer skalierbaren, automatisierten Bioproduktionsplattform unter Verwendung von iPSCs revolutionieren. Das Unternehmen nutzt fortschrittliche Technologien wie markierungsfreie Bildgebung und künstliche Intelligenz, um die Produktion von patientenspezifischen Therapien für Krankheiten wie Parkinson, Diabetes und Herzkrankheiten zu rationalisieren

Die Zunahme chronischer und degenerativer Krankheiten wie Herzkrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen und Krebs steigern die Nachfrage nach Stammzelltherapien, die zur Reparatur und Regeneration geschädigten Gewebes beitragen können. Das Feld steht noch immer vor Herausforderungen, darunter hohe Behandlungskosten, regulatorische Hürden und ethische Bedenken. Hier wie auch anderswo behindert das Fehlen groß angelegter Forschungsprogramme und klinischer Studien mit öffentlicher Finanzierung und gemeinsamer Nutzung der Ergebnisse einen raschen Fortschritt.

Die gute Nachricht des Monats - Orforglipron von Eli Lilly: Ein möglicher Durchbruch in der GLP-1-Therapie

Das Glucagon-ähnliche Peptid (GLP-1) ist ein Darmhormon, das verschiedene Aspekte der Alterung verlangsamen könnte. Das neue GLP-1-Medikament von Eli Lilly, Orforglipron, macht Schlagzeilen als oral einzunehmende, einmal täglich einzunehmende Pille, die sich derzeit in der letzten Phase der klinischen Prüfung befindet. Erste Daten aus einer Phase-3-Studie zeigen vielversprechende Ergebnisse: Das Medikament senkt die Werte des glykosylierten Hämoglobins deutlich und fördert die Gewichtsabnahme bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes.

Im Gegensatz zu bestehenden GLP-1-Behandlungen wie Ozempic und Mounjaro, die Injektionen erfordern, ist Orforglipron ein niedermolekularer GLP-1-Rezeptor-Agonist, der bequem oral verabreicht werden kann. Dies könnte den Zugang und die Attraktivität für eine breitere Bevölkerungsgruppe drastisch erhöhen.

Lilly strebt die Zulassung sowohl für die Behandlung von Typ-2-Diabetes als auch von Fettleibigkeit an, und im Falle einer Zulassung könnte Orforglipron einen bedeutenden Wandel in der Art und Weise markieren, wie GLP-1-Therapien eingesetzt werden.

Für weitere Informationen

●  Heales, Longevity Escape Velocity Foundation, International Longevity Alliance, Longecity, und Lifespan.

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